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摘要：中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間有著獨(dú)特的關(guān)系,中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為是免疫豁免部位,其主要原因是其獨(dú)特的淋巴引流免疫傳入通路,以及由受體介導(dǎo)的免疫細(xì)胞傳出通路。該文就中樞神經(jīng)系統(tǒng)特殊的免疫傳入與傳出通路進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：免疫豁免;腦屏障;淋巴引流;腦脊液;組織液

免疫豁免(immuneprivilege)的定義是受體不會(huì)對(duì)移植的組織供體產(chǎn)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致供體排斥。早期研究發(fā)現(xiàn),同種異體移植物在腦實(shí)質(zhì)(brainparenchyma)中存活時(shí)間相對(duì)其他器官更長(zhǎng)[1],而移植到蛛網(wǎng)膜下腔空間(subarachnoidspace)的組織供體仍然會(huì)引起快速的免疫排斥反應(yīng)[2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)實(shí)質(zhì)被認(rèn)為是免疫豁免部位,不容易發(fā)生免疫反應(yīng),而腦膜(meninges)和腦室(cerebralventricles)則與免疫系統(tǒng)保持著密切聯(lián)系,正常生理?xiàng)l件下免疫細(xì)胞可進(jìn)入腦脊液(cere-brospinalfluid,CSF)和血管周(presentation)發(fā)揮免疫監(jiān)督的功能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間的獨(dú)特關(guān)系歸結(jié)于其獨(dú)特的淋巴引流免疫傳入通路,以及由受體介導(dǎo)的免疫細(xì)胞傳出通路。本文就中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴引流通路以及免疫細(xì)胞傳出通路進(jìn)行綜述,幫助我們理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間獨(dú)特的關(guān)系。

1腦脊膜、腦脊液與腦屏障

中樞神經(jīng)系統(tǒng)特殊的解剖學(xué)結(jié)構(gòu),尤其是腦屏障(blood-brainbarrier)與其免疫學(xué)功能有著密切關(guān)系。腦和脊髓的表面有腦脊膜和腦脊液保護(hù)。腦脊膜從外往內(nèi)分為三層—硬膜(duramater)、蛛網(wǎng)膜(arachnoidmater)和軟膜(thepiamater)。最外層硬膜由致密纖維組織構(gòu)成,在人類中厚度約為1mm[3],硬腦膜在某些部位兩層分開,構(gòu)成硬腦膜竇,如上矢狀竇。硬膜中動(dòng)靜脈血管和淋巴管獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng),硬膜毛細(xì)血管有窗孔,不存在血腦屏障。蛛網(wǎng)膜位于位于硬膜與軟膜之間,由膠原纖維構(gòu)成,在人類中厚度約為200mm[3-4]。蛛網(wǎng)膜與軟膜之間構(gòu)成了蛛網(wǎng)膜下腔,充滿腦脊液。蛛網(wǎng)膜對(duì)液體具有不透性,細(xì)胞之間緊密連接,在硬膜與腦脊液之間形成屏障,為血–腦脊液屏障(blood-CSFbarrier)。軟膜為最內(nèi)層覆蓋在腦和脊髓表面,只有一層細(xì)胞厚,可溶性物質(zhì)和免疫細(xì)胞可以通過(guò)而紅細(xì)胞不能通過(guò),軟膜將蛛網(wǎng)膜下腔和軟膜下腔分開。腦實(shí)質(zhì)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞伸出細(xì)胞足與腦薄壁細(xì)胞基膜共同構(gòu)成膠質(zhì)界膜,腦脊液中的液體和小分子物質(zhì)可通過(guò)該膜,而T細(xì)胞則不能通過(guò)[5-6],膠質(zhì)界膜和軟膜在腦脊液與腦實(shí)質(zhì)間構(gòu)成血–腦脊液屏障(圖1A)。血管從蛛網(wǎng)膜下腔穿過(guò)軟膜進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),動(dòng)脈表面覆蓋著一層軟膜,靜脈雖然沒(méi)有完整的軟膜覆蓋,表面也覆蓋著柔腦膜細(xì)胞。在大腦皮質(zhì)中,膠質(zhì)界膜、軟膜、血管內(nèi)皮結(jié)合緊密不存在血管周空間[7-8],而在白質(zhì)中,毛細(xì)血管后微靜脈處,腦薄壁細(xì)胞基膜與血管基膜分開形成血管周空間[9-10],血管周空間中存在少量的抗原呈遞細(xì)胞。膠質(zhì)界膜、血管基膜、血管內(nèi)皮細(xì)胞在毛細(xì)血管的血液與腦實(shí)質(zhì)之間構(gòu)成血腦屏障,控制著液體和可溶性物質(zhì)的進(jìn)出,免疫細(xì)胞的進(jìn)入發(fā)生在毛細(xì)血管后微靜脈處)。除此之外,腦室中血管的可溶性物質(zhì)和免疫細(xì)胞可直接進(jìn)入脈絡(luò)叢基質(zhì),脈絡(luò)叢表皮細(xì)胞在血管和腦脊液之間形成血–腦脊液屏障,調(diào)控著腦脊液中的物質(zhì)組成以及免疫細(xì)胞的進(jìn)入(圖1C)。因此,調(diào)控免疫細(xì)胞進(jìn)入的主要屏障是血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)界膜和脈絡(luò)叢表皮細(xì)胞。

2神經(jīng)免疫系統(tǒng)傳入通路

2.1其他器官淋巴引流通路中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏傳統(tǒng)淋巴管,但機(jī)體其他器官中淋巴管廣泛存在。組織中的淋巴管有利于保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡,除此之外,淋巴管對(duì)發(fā)揮免疫監(jiān)督功能起著重要作用。淋巴管將抗原、抗原呈遞細(xì)胞如吞噬細(xì)胞(macrophage)、樹突細(xì)胞(dendriticcell,DC)從外周組織液中運(yùn)輸?shù)搅馨徒Y(jié)中,引起適應(yīng)性免疫應(yīng)答。當(dāng)樹突細(xì)胞識(shí)別外來(lái)抗原后被激活,細(xì)胞表面CCR7表達(dá)量上升,介導(dǎo)樹突細(xì)胞向表達(dá)有CCR7配體CCR21的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng),進(jìn)入淋巴管到達(dá)淋巴結(jié),隨后T細(xì)胞和B細(xì)胞被激活產(chǎn)生效應(yīng)T細(xì)胞和抗體,通過(guò)傳出淋巴管重新進(jìn)入血液中,到達(dá)靶器官,發(fā)揮免疫功能[11]。在腦實(shí)質(zhì)中,小膠質(zhì)細(xì)胞(microglialcells)發(fā)揮呈遞抗原的作用,但小膠質(zhì)細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)受到神經(jīng)元電活動(dòng)的抑制,細(xì)胞因子或者神經(jīng)疾病破壞這種抑制作用后,MHC表達(dá)量上升,接下來(lái)將抗原呈遞給T細(xì)胞[12]。血管周和腦脊液存在專職抗原呈遞細(xì)胞,如吞噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏傳統(tǒng)的淋巴管。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要有兩種細(xì)胞外液,存在于腦室和蛛網(wǎng)膜下腔空間的腦脊液以及腦實(shí)質(zhì)中的組織液。雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏傳統(tǒng)淋巴管,但兩種液體都可通過(guò)特殊的淋巴引流途徑進(jìn)入頸淋巴結(jié)(cervicallymphnode)和腰淋巴結(jié)(lumbarlymphnodes)。組織液沿著毛細(xì)血管和動(dòng)脈的基膜進(jìn)入淋巴結(jié),免疫細(xì)胞不能沿著狹窄的血管周空間從腦實(shí)質(zhì)進(jìn)入淋巴結(jié);腦脊液進(jìn)入淋巴結(jié)的途徑是通過(guò)硬膜淋巴管和與腦脊液相通的鼻淋巴管,該途徑可以則運(yùn)輸免疫細(xì)胞。組織液與腦脊液淋巴引流途徑不同的運(yùn)輸抗原呈遞細(xì)胞的能力可能是其具有不同的免疫應(yīng)答能力的主要原因。

2.2組織液淋巴引流通路Szentistvanyi等[13]在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的基底核中注入放射性示蹤物,結(jié)果在頸淋巴結(jié)中可以觀察到該示蹤物,說(shuō)明組織液可流向淋巴結(jié)中。之后,熒光示蹤物實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn),注射到大腦組織液中的可溶物沿著約100nm厚的頸動(dòng)脈和頸毛細(xì)血管基底膜流動(dòng)[14]。這些實(shí)驗(yàn)表明,腦實(shí)質(zhì)中組織液的淋巴引流是通過(guò)壁內(nèi)血管周通路,組織液從腦實(shí)質(zhì)中沿著動(dòng)脈和毛細(xì)血管基膜流向頸淋巴結(jié)和腰淋巴結(jié)。壁內(nèi)血管周狹窄的空間限制了組織液中可運(yùn)送物質(zhì)的大小,直徑超過(guò)0.02μm的物質(zhì)、抗原呈遞細(xì)胞、淋巴細(xì)胞都不能通過(guò)此途徑運(yùn)輸,缺乏運(yùn)輸抗原呈遞細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的能力可能是腦實(shí)質(zhì)不容易發(fā)生免疫反應(yīng)的主要原因。組織液淋巴引流通路對(duì)于保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡以及有害物質(zhì)的清除有著重要作用。

2.3腦脊液淋巴引流通路腦脊液由各個(gè)腦室的脈絡(luò)叢產(chǎn)生,通過(guò)循環(huán)途徑進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔,腦脊液一方面為腦提供浮力,一方面有助于神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等物質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的循環(huán)。一部分腦脊液通過(guò)蛛網(wǎng)膜絨毛、蛛網(wǎng)膜顆粒進(jìn)入上矢狀竇,重新進(jìn)入血液循環(huán)保持動(dòng)態(tài)平衡,另一部分腦脊液則從蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入淋巴結(jié)。雖然在人類中蛛網(wǎng)膜絨毛、蛛網(wǎng)膜顆粒發(fā)育較好,但是在兔子、綿羊等其他哺乳動(dòng)物中蛛網(wǎng)膜顆粒較小,據(jù)估計(jì)約有50%的腦脊液進(jìn)入淋巴結(jié)。最開始發(fā)現(xiàn)的腦脊液淋巴引流通路是與腦脊液相通的鼻淋巴管,腦脊液沿著嗅神經(jīng)分支穿過(guò)篩骨板進(jìn)入鼻淋巴管,隨后到達(dá)頸淋巴結(jié),這條通路在嚙齒類動(dòng)物和人類中都得到證實(shí),CD4+T細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞可以通過(guò)該條通路進(jìn)入頸淋巴結(jié)[15-16]。相似的沿著腦神經(jīng)根和脊神經(jīng)根進(jìn)入頸淋巴結(jié)和腰淋巴結(jié)的通路也隨后被發(fā)現(xiàn)。最近的研究證實(shí),腦脊液還可通過(guò)存在于硬膜中的傳統(tǒng)淋巴管進(jìn)入頸淋巴結(jié)[17]。早在1987年,人們就發(fā)現(xiàn)了硬膜淋巴管,但是對(duì)于硬膜淋巴管與腦脊液淋巴引流之間的關(guān)系并不清楚,Aspelund等[17]最近發(fā)現(xiàn),硬膜淋巴管可以吸收鄰近的腦脊液,通過(guò)頭蓋骨底部的小孔將腦脊液輸送到頸部淋巴結(jié),硬膜淋巴管發(fā)育不良的轉(zhuǎn)基因小鼠,大分子物質(zhì)從軟膜下空間到頸淋巴結(jié)的運(yùn)輸明顯受到抑制,說(shuō)明硬膜淋巴管是腦脊液淋巴引流的重要通路,雖然其解剖學(xué)通路還不清楚,腦脊液中的液體、大分子物質(zhì)、免疫細(xì)胞可通過(guò)該通道進(jìn)入淋巴結(jié)。腦脊液中的抗原呈遞細(xì)胞可直接運(yùn)輸?shù)搅馨徒Y(jié)可能是腦膜和腦室不具有免疫豁免特點(diǎn)、可以發(fā)生快速炎癥應(yīng)答的主要原因,與中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)不容易發(fā)生免疫反應(yīng)不同。雖然組織液和腦脊液之間通過(guò)不同的通路進(jìn)入淋巴結(jié),但它們之間存在著聯(lián)系。研究表明,注射到腦脊液中示蹤物沿著血管周通路進(jìn)入腦和組織液中,但是該通路與組織液淋巴引流途徑不同,流向組織液中的示蹤物也可以回到腦脊液中。組織液和腦脊液相互交流的意義以及組織液中的抗原是否可以通過(guò)該通路從腦實(shí)質(zhì)進(jìn)入淋巴結(jié)還不清楚。

3神經(jīng)免疫系統(tǒng)傳出通路

3.1免疫細(xì)胞組織特異性運(yùn)輸系統(tǒng)研究表明,樹突細(xì)胞在加工抗原時(shí)攜帶著該環(huán)境特定的信息,通過(guò)抗原呈遞過(guò)程將信息傳遞給效應(yīng)淋巴細(xì)胞,使效應(yīng)淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)運(yùn)輸?shù)教囟ǖ慕M織中去。比如,來(lái)自食物中的維生素A被樹突細(xì)胞識(shí)別,通過(guò)抗原呈遞使引流到小腸淋巴結(jié)中的效應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)CCR9和α4β7整合素,通過(guò)小腸血管內(nèi)皮細(xì)胞相應(yīng)配體CCL25和MAdCAM-1進(jìn)入小腸中;陽(yáng)光中的紫外線誘導(dǎo)維生素D的產(chǎn)生,通過(guò)樹突細(xì)胞抗原呈遞過(guò)程,使引導(dǎo)到皮膚淋巴結(jié)中的效應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)CCR4和CCR10,與皮膚中血管內(nèi)皮細(xì)胞上的特性性配體CCL27、CCL17和E-整合素識(shí)別并進(jìn)入皮膚中[12]。通過(guò)該系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性T細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)還沒(méi)有被研究清楚,但有研究表明,在自身免疫性腦脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)動(dòng)物模型中,頸淋巴結(jié)中中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性T細(xì)胞的激活介導(dǎo)了神經(jīng)炎癥,移除淋巴結(jié),阻斷淋巴結(jié)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)引流通路緩解了神經(jīng)炎癥癥狀[18],說(shuō)明免疫細(xì)胞中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性運(yùn)輸系統(tǒng)的存在。現(xiàn)在的研究表明,通過(guò)不直接穿過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)微血管,而是先在肺中聚集調(diào)整基因表達(dá),上調(diào)化學(xué)因子受體、黏附因子的表達(dá)量,提高免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)的能力[19]。

3.2免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)

3.2.1免疫細(xì)胞進(jìn)入腦脊液和血管周空間

雖然在正常人體內(nèi),腦實(shí)質(zhì)缺乏組織駐留T細(xì)胞(tissue-residentTcells)和B細(xì)胞,但是腦脊液和室管周中存在固有免疫細(xì)胞。與身體其他地方不同,腦脊液和室管周的免疫細(xì)胞由少部分先天免疫細(xì)胞和多數(shù)固有免疫細(xì)胞組成,且固有免疫的類型受到限制,一般為效應(yīng)T細(xì)胞(effectorTcell)、效應(yīng)記憶T細(xì)胞(effectormemoryTcell)以及中央記憶T細(xì)胞(centralmemoryTcell)。這些免疫細(xì)胞在正常生理情況下穿過(guò)腦屏障外層進(jìn)入腦脊液和血管周空間,發(fā)揮免疫監(jiān)督的功能。研究表明,CD4+T細(xì)胞主要通過(guò)三條通路進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(圖1)[20]。第一條途徑:CD4+T細(xì)胞可直接穿過(guò)軟膜下腔靜脈或蛛網(wǎng)膜下腔靜脈進(jìn)入軟膜下腔以及蛛網(wǎng)膜下腔。第二條途徑:CD4+T細(xì)胞在毛細(xì)血管后微靜脈處穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血管周,在毛細(xì)血管后微靜脈處,腦屏障中的血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)表達(dá)VCAM-1,激活的CD4+Th1細(xì)胞表達(dá)α4β1-整合素與之識(shí)別,從而穿過(guò)血腦屏障外層進(jìn)入血管周。在腦室中,CD4+T細(xì)胞還可以穿過(guò)血–腦脊液屏障進(jìn)入腦脊液中,CD4+Th17細(xì)胞表達(dá)CCR6,構(gòu)成血–腦脊液屏障的脈絡(luò)叢表皮細(xì)胞,特異表達(dá)CCR6配體CCL20,從而介導(dǎo)CD4+Th17穿過(guò)血–腦脊液屏障進(jìn)入腦脊液[12]。雖然有研究認(rèn)為,脈絡(luò)叢表皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1和VCAM-1,在介導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)入時(shí)發(fā)揮作用[21],但是ICAM-1和VCAM-1位于脈絡(luò)叢表皮細(xì)胞靠腦脊液一面,因此,血管中的免疫細(xì)胞不能識(shí)別[22]。免疫細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障外層和血–腦脊液屏障進(jìn)入腦膜和腦室中,而進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)中,則需要穿過(guò)腦屏障內(nèi)層的膠質(zhì)界膜。

3.2.2免疫細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)

CD4+T細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)后如果沒(méi)有與腦脊液和血管周的抗原呈遞細(xì)胞上特異的抗原結(jié)合,它們將經(jīng)歷細(xì)胞凋亡或者通過(guò)腦脊液淋巴引流途徑離開中樞神經(jīng)系統(tǒng),CD4+T細(xì)胞與相應(yīng)抗原呈遞細(xì)胞的識(shí)別對(duì)于T細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)是必需的。CD4+T細(xì)胞與相應(yīng)抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別后一方面維持其生存,一方面使之激活釋放促炎癥因子。這些炎癥因子改變了血管內(nèi)皮細(xì)胞以及脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的特性,其他化學(xué)因子和黏附因子的表達(dá)量上調(diào),因此其他類型的免疫細(xì)胞可以穿過(guò)血腦屏障的血管內(nèi)皮細(xì)胞和血–腦脊液屏障進(jìn)入腦脊液和血管周,包括樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞(monocytes)和骨髓細(xì)胞(bonemarrow)。TNF-α的表達(dá)使招募的骨髓樣細(xì)胞表達(dá)MMP-9和MMP-12,MMP-9和MMP-12選擇性剪切星形膠質(zhì)細(xì)胞足,從而使免疫細(xì)胞穿過(guò)膠質(zhì)界膜進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)[23-24]。腦脊液和血管周中的免疫細(xì)胞不會(huì)引起疾病,除非免疫細(xì)胞穿過(guò)膠質(zhì)界膜進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),腦實(shí)質(zhì)中免疫細(xì)胞的進(jìn)入破壞了中樞神經(jīng)的穩(wěn)態(tài)。

4結(jié)論與展望

雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)是免疫豁免部位,但是不包括腦膜和腦室部位,其原因主要是其特殊的淋巴引流免疫傳入通路以及由受體介導(dǎo)的免疫細(xì)胞傳出通路。腦脊液淋巴引流通路主要是通過(guò)硬膜淋巴管和鼻淋巴管,通過(guò)該通路抗原呈遞細(xì)胞可進(jìn)入淋巴結(jié),而腦實(shí)質(zhì)的組織液淋巴引流通路只允許液體和可溶性物質(zhì)通過(guò),抗原呈遞細(xì)胞則不能通過(guò)該通路,抗原呈遞細(xì)胞運(yùn)輸能力可能是腦實(shí)質(zhì)與腦膜、腦室不同的免疫應(yīng)答能力的主要原因。除此之外,免疫細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)要通過(guò)兩步,首先要通過(guò)腦屏障外層的血管內(nèi)皮細(xì)胞,血–腦脊液屏障的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞或蛛網(wǎng)膜靜脈進(jìn)入血管周或腦脊液,然后穿過(guò)膠質(zhì)界膜進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),該進(jìn)入過(guò)程依賴于不同的表達(dá)受體。然而在其他組織中,免疫細(xì)胞的進(jìn)入并不會(huì)經(jīng)歷該限制性的通路,這也可以說(shuō)明腦實(shí)質(zhì)不易發(fā)生免疫反應(yīng)的原因。另外,腦實(shí)質(zhì)中缺乏組織駐留T細(xì)胞,腦膜和腦室中存在組織駐留T細(xì)胞;腦實(shí)質(zhì)中缺乏MHC分子的表達(dá),腦膜和腦室中存在巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞。這些都是腦實(shí)質(zhì)與腦膜、腦室具有不同免疫應(yīng)答能力和腦實(shí)質(zhì)存在免疫豁免特點(diǎn)的原因。免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致其內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡,導(dǎo)致相關(guān)的疾病(如阿爾茲海默病),而腦膜和腦室中的免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫監(jiān)督的作用。本文就中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫傳入與免疫傳出通路進(jìn)行了綜述,有助于理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間的特殊關(guān)系。

作者：嚴(yán)意華1;林穎韜2;胡雪峰1 單位：1福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,2福建教育學(xué)院